O que pode ser descoberto ao examinar, célula por célula, um tumor no cólon de uma criança de 40 anos ao lado de um tumor de 70 anos? Um novo estudo publicado recentemente na revista Nature Medicine descobriu que os tumores de câncer colorretal em pacientes com menos de 50 anos são distintos dos pacientes mais velhos na composição celular e na atividade genética: o subtipo comum da doença foi encontrado em células de suporte tumoral mais jovens em relação às células cancerígenas. Essas diferenças podem fornecer uma pista sobre por que a doença às vezes se comporta de forma mais agressiva em uma idade jovem. O estudo foi conduzido por pesquisadores do Massachusetts General Hospital, Brigham & Wymans Hospital, o Dana-Farber Cancer Institute, e do MIT e Harvard Broad Institute, que mapearam a atividade genética em mais de 850.000 células amostradas de 189 tumores. De acordo com a American Cancer Society, a taxa de diagnósticos de câncer colorretal e colorretal entre os americanos com menos de 50 anos aumentou 2,9% a cada ano entre 2013 e 2022. A doença é atualmente a principal causa de morte por câncer nesta faixa etária nos Estados Unidos. Isto é, enquanto os EUA em geral. a população tem diminuído as taxas de morbimortalidade da doença nas últimas décadas, em parte devido aos testes de triagem e melhores tratamentos. O declínio da morbidade nos Estados Unidos de 2013 a 2022 foi em grande parte devido a um declínio entre aqueles com 65 anos ou mais. Para pessoas de 50 a 64 anos, houve um aumento moderado no mesmo período. No contexto do aumento entre os jovens, a idade recomendada para o início dos testes de triagem para aqueles com uma faixa de risco média de 50 a 45 foi promovida nos Estados Unidos. Os jovens também tendem a ser diagnosticados em um estágio mais avançado. De acordo com a American Cancer Society, cerca de três em cada quatro tipos de câncer
O cólon e o reto entre pessoas com menos de 50 anos nos EUA são detectados quando a doença já se espalhou para a área próxima ou para órgãos distantes. 27% dos jovens tinham metástases distantes no momento do diagnóstico, em comparação com 21% a 23% em grupos etários mais velhos. “As pessoas de 40 anos não acham que podem ter câncer. Muitas vezes eles têm andado por aí por um ano com dor abdominal, movimentos intestinais simulados ou perda de peso. Quando eles chegam a um diagnóstico, eles muitas vezes vêm em uma condição mais avançada "Nós vemos pessoas muito mais jovens com câncer do que antes", confirmou o Dr. Yaron Rudnitsky, diretor da Unidade de Cirurgia e Proctologia Colorectal e vice-diretor da matriz cirúrgica no Centro Médico Meir do Grupo Geral. Segundo ele, a maioria dos pacientes jovens que ele conhece tem cerca de 40 anos de idade e, ocasionalmente, ele vê pacientes mais jovens também. “As pessoas na faixa dos 40 anos não acham que podem ter câncer”, disse ele. “Muitas vezes eles têm andado por aí por um ano com dor abdominal, movimentos intestinais simulados ou perda de peso. Quando eles chegam ao diagnóstico, é muitas vezes em um estado mais avançado." Ele apontou para dois fatores que podem contribuir para o diagnóstico tardio. “Não temos um protocolo de triagem entre os jovens”, observou ele em referência à pesquisa de rotina. Mesmo quando os sintomas já estão presentes, diz ele, a suspeita de câncer nem sempre surge imediatamente. A questão é se o estágio do diagnóstico também está relacionado à biologia do tumor. “A grande questão no campo era ‘Por que surge?’, e a segunda pergunta – ‘É uma doença diferente?’”, disse o professor. Anna Anderson, diretora do programa de câncer do Gene Lay Institute for Immunology and Inflammation no Brigham & Wymans Hospital e uma das líderes do estudo. Mapa de 850.000 células de pesquisa,
O maior de seu tipo, foi baseado em amostras de tumores removidos cirurgicamente no Hospital Brigham & Wymans e mantidos congelados no Dana-Farber Tissue Bank. As amostras foram coletadas de pacientes com idade entre 29 e mais de 90 anos: 54 deles foram diagnosticados antes dos 50 anos e 135 aos 50 anos ou mais. Os pesquisadores usaram um método chamado sequenciamento de RNA do núcleo de uma única célula, que permite testar quais genes são expressos em cada célula individualmente. O método também é adequado para o tecido congelado, para que os pesquisadores possam trabalhar com amostras de arquivo juntamente com informações médicas detalhadas. Eles mapearam a atividade genética em mais de 850.000 células, incluindo células cancerosas e outras células encontradas em tumores. Em alguns testes estatísticos, os pesquisadores analisaram a idade como um continuum e procuraram características que mudam gradualmente, juntamente com comparações entre aqueles diagnosticados antes dos 50 anos e aqueles diagnosticados mais tarde. Eles também levaram em conta a localização do tumor, o estágio da doença, o sexo do paciente e o tratamento que ele recebeu antes da cirurgia. Assim, eles poderiam identificar padrões que uma comparação entre apenas dois grupos etários poderia falhar. “ medida que olhamos para além dos limites de idade aceitáveis, descobrimos padrões biológicos que estudos anteriores podem ter perdido”, disse Anderson em um comunicado do Instituto Dana-Farber. A descoberta mais marcante dizia respeito à composição do tumor. No subtipo comum de câncer colorretal e retal, conhecido como MSS, uma maior taxa de células estromais é encontrada em tumores de pacientes jovens em relação às células cancerígenas. Estas são células do tecido conjuntivo e suporte que criam um tipo de andaime ao redor e entre as células cancerosas. Eles podem afetar o crescimento do tumor e, sob certas condições, também dificultam a ação de células imunes e drogas. Em alguns tipos de culturas sólidas,
Uma alta taxa de células de estroma tem sido associada à resistência à quimioterapia. O mesmo padrão também é encontrado em dois outros grupos. Um examinou dados de atividade gênica de 564 tumores e outro foi analisado usando imagens de aprendizado de máquina de tecido tingido de 712 tumores. “Isso pode ser uma explicação de que pacientes jovens podem responder menos ao tratamento”, disse o professor. Kimi Ang, diretor do Centro de Câncer Colorectal em uma idade jovem no Instituto Dana-Farber e um dos líderes do estudo. O RNA escuro nas células cancerosas em tumores de MSS identificou 215 genes cujos betas eram mais altos em tumores de jovens, e 44 cujos betas eram mais altos em adultos. Muitos dos genes expressos mais em jovens produzem longas moléculas de RNA que não são codificadas para a proteína. Algumas dessas moléculas podem regular a atividade de outros genes. Nos três principais tipos de células cancerígenas testadas, esses genes representaram entre 30% e 45% dos genes expressos mais nos tumores dos jovens, alguns dos quais se destacaram em mais de um tipo de células cancerígenas. Cerca de metade das longas moléculas de RNA que não são codificadas na proteína identificada nesta análise pertencem a um grupo conhecido como “RNA escuro”, porque seu papel ainda não é bem compreendido. De acordo com os pesquisadores, cerca de 60% a 70% das longas moléculas de RNA não codificadas por proteínas estão presentes no núcleo celular. Concentrar-se no núcleo pode ter ajudado a identificar diferenças que estudos anteriores não conseguiram. A maior parte do aumento da morbidade entre os jovens é atribuída a tumores na parte mais distante do cólon e do reto. Em uma análise computadorizada focada em tumores MSS do lado esquerdo, os pesquisadores identificaram 29 caminhos onde a sinalização estimada entre as células era mais forte em tumores de adultos jovens.
Em comparação com sete vias onde a sinalização estimada foi mais forte em adultos. Algumas dessas vias estão relacionadas à capacidade das células cancerígenas de alterar seu caráter e invadir os tecidos próximos, e outras estão relacionadas à formação de vasos sanguíneos que nutrem o tumor. Para testar se as diferenças estão relacionadas ao envelhecimento natural do intestino, os pesquisadores compararam os resultados com os dados de um conjunto de tecidos intestinais normais. Apenas cinco genes se sobrepõem. De acordo com os pesquisadores, a sobreposição reduzida reforça a avaliação de que os padrões de expressão gênica encontrados estão relacionados à biologia do tumor. A pergunta que faltava “o estudo não dá uma razão pela qual isso acontece em jovens”, disse o Dr. Rudnitsky. Quando uma pessoa é diagnosticada em uma idade jovem, uma das direções a ser examinada é a predisposição hereditária. Segundo ele, em muitos dos pacientes jovens que ele encontra, o esclarecimento genético não identifica um fator hereditário reconhecido. "Estávamos constantemente à procura do Santo Graal - o que caracteriza os tumores em jovens", ele passou a notar que os resultados reforçam a sensação de que a biologia dos tumores em jovens pode ser mais agressiva. Ele disse que na clínica ele conhece jovens que já no diagnóstico vêm com metástases ou complicações como obstrução intestinal. Para ele, as propriedades moleculares são uma direção para verificar se a biologia do tumor contribui para isso. A detecção precoce geralmente permite a cirurgia para a ressecção intestinal do paciente, a renovação da atividade intestinal e a obtenção de cura completa na maioria dos casos. Este é um ponto importante entre os jovens, muitos dos quais estão no auge de suas vidas com crianças pequenas, desenvolvimento conjugal e de carreira”, enfatizaram os pesquisadores que o estudo levanta especulações sobre o curso da doença e a resposta ao tratamento, que ainda está carregado.
Testando. O método de sequenciamento também identificou relativamente poucas células do sistema imunológico, por isso resta saber se a resposta imune dentro dos tumores muda com a idade. O professor Heinz-Joseph Lenz, pesquisador de câncer da Universidade do Sul da Califórnia que não participou do estudo, disse ao The Washington Post que os resultados são promissores, mas se as diferenças encontradas tornam o tumor mais agressivo ou mais resistente ao tratamento ainda está aberto. "Essa é a pergunta que faltava", disse ele. Prof. Ramnik Zavier, um gastroenterologista do Hospital Geral de Massachusetts e um dos líderes do estudo, disse em um anúncio da Dana-Farber que o trabalho estabelece as bases para estudos que examinarão como os padrões de atividade identificados nas células funcionam em conjunto com substâncias derivadas de dieta e bactérias intestinais, e se essa combinação desempenha um papel no desenvolvimento da doença em uma idade precoce. Hoje, disse o Prof. Aang, pacientes jovens são geralmente tratados da mesma forma que pacientes mais velhos. Estudos anteriores já examinaram a possibilidade de direcionar tratamentos para as células do estroma em outros tipos de câncer. “Nossa esperança é que, no restante do estudo, essas descobertas possam talvez se tornar alvos de atendimento personalizado para nossos pacientes jovens no futuro”, disse ela. “Ainda há muito trabalho a ser feito, mas nos últimos anos recebemos mais insights do que nunca”, acrescentou. Segundo ela, esse progresso dá aos pacientes a esperança de que, no futuro, sua doença será melhor compreendida. O diagnóstico precoce salva vidas como parte do programa de Pesquisa Nacional em Israel, para aqueles com idade entre 50 a 74 em um risco médio, recomenda-se ter um exame de sangue latente nas fezes uma vez por ano. De acordo com o Dr. Rudnitsky, na prática, os HMOs também convidam pacientes a partir dos 50 anos para realizar colonoscopia como teste de triagem.
“É importante notar que essas são pessoas saudáveis, sem queixas ou sintomas intencionais”, enfatizou. A colonoscopia pode detectar e remover pólipos mesmo antes de alguns se tornarem cancerosos. Quando há sintomas que levantam suspeita da doença, o esclarecimento médico deve ser procurado em qualquer idade. “Nos EUA, a idade de recomendação caiu para 45 anos, ao identificar a alta carga de morbidade do câncer colorretal antes dos 50 anos”, acrescentou o Dr. Rudnitsky. De acordo com ele, vale a pena examinar se deve avançar a idade do início da pesquisa em Israel também. Ele contou sobre um paciente de 48 anos que sofria de sangramento há dois anos e acabou sendo encaminhado para colonoscopia. Sangramento na saída também pode resultar de hemorróidas, disse ele, e dores de estômago têm muitas causas. No entanto, sangramento recorrente, dor abdominal que não desaparece ou perda de peso inexplicável justifica o contato com um médico. A partir disso, ele enfatizou a importância da detecção precoce da doença. “Isso muitas vezes permite que o paciente se submeta à cirurgia, retome a atividade intestinal e alcance a cura completa na maioria dos casos. Hoje, na abordagem robótica, a cirurgia pode ser realizada com um mínimo de morbidade e um retorno mais rápido ao caminho normal da vida, e este é um ponto muito importante entre os jovens, muitos dos quais estão no auge de suas vidas com crianças pequenas, paridade e desenvolvimento de carreira ”, disse ele. Enquanto isso, na matriz cirúrgica do Centro Médico Meir retornar para a primeira visita à clínica. “Nós pesquisamos exatamente nesta área em todos os gerais”, concluiu o Dr. Rudnitsky. A equipe examina o aumento da incidência de câncer colorretal entre os jovens diagnosticados na última década, e examina se o tempo que vai desde o primeiro contato com o médico até o diagnóstico está relacionado ao estágio em que a doença foi descoberta e aos resultados do tratamento. "Quanto tempo eles têm
Eles estavam realmente esperando pelo momento em que vieram ao médico e disseram: “Meu estômago dói”.
